Epatocarcinoma

L’epatocarcinoma o carcinoma epatocellulare (HCC) è un tumore che origina dagli epatociti, che sono le principali cellule del fegato. Circa l’80% di tutti i tumori epatici primitivi sono HCC. Nei paesi in via di sviluppo l’incidenza e la letalità dell’HCC sono elevate e tende ad insorgere in età precoce (intorno ai 30-40 anni). E’ invece relativamente poco diffuso in Europa, ad insorgenza più tardiva (intorno ai 50-60 anni), dove rappresenta il 2% di tutti i tipi di tumore, ma negli ultimi 20 anni si sta registrando un continuo aumento dei casi.

Fattori di rischio

I principali fattori di rischio sono l’infezione da parte dei virus epatici:

• Epatite C (HCV), è la principale causa di epatocarcinoma nei paesi occidentali. Tuttavia, poiché l’epatite C cronica è una malattia a evoluzione lenta, esiste una certa variabilità nei tempi di trasformazione maligna e sviluppo del tumore del fegato. Il passaggio obbligato tra epatite C ed epatocarcinoma è lo sviluppo di cirrosi. I fattori che possono accelerare questa degenerazione maligna sono rappresentati da: abuso di alcol, coinfezione da HBV, età al momento dell’infezione, sesso maschile. Non esiste ancora un vaccino veramente efficace, ma alcuni farmaci sperimentali sono tuttora in studio
• Epatite B (HBV) è la causa principale di tumore epatico. Coloro che hanno un’infezione cronica da HBV presentano un rischio relativo di sviluppare un tumore epatico 100 volte superiore rispetto ai soggetti non portatori; questo rischio diminuisce nei casi in cui l’infezione sia contratta in età adulta. Di solito, però, l’epatite B è il risultato di un’infezione acquisita alla nascita o durante l’infanzia e interessa individui di età inferiore ai 40 anni. Questa situazione può essere prevenuta attraverso la vaccinazione, che in Italia è obbligatoria per tutti i bambini;

Nei Paesi sviluppati, la cirrosi (cioè la degenerazione e rigenerazione del tessuto epatico in seguito a danni causati da virus, alcool, sostanze tossiche o da alimentazione sregolata) è associata allo sviluppo di HCC nell’80% dei casi. Soprattutto la cirrosi micronodulare, dovuta spesso ad abuso di alcol, si associa al rischio di sviluppare il tumore. Più raramente, alcune malattie ereditarie del metabolismo comportano una degenerazione precoce del fegato e l’insorgenza di HCC intorno ai 30-40 anni. Tra queste malattie le più importanti sono:

• l’emocromatosi, che provoca un accumulo di ferro nel fegato
• la tirosinemia
• il deficit di alfa-1 antitripsina
• l’ipercitrullinemia
• la glicogenosi
• il morbo di Wilson, che produce accumuli epatici di rame.

Tra i fattori di rischio per la comparsa di HCC, ricordiamo anche la contaminazione da parte di un cancerogeno naturale chiamato aflatossina B1, che tuttavia è più comune nei Paesi in via di sviluppo. 
Tutte queste ultime condizioni giocano comunque un ruolo marginale nello sviluppo del carcinoma epatico.
Alcuni fattori che possono agire come favorenti l’insorgenza dell’HCC sono il fumo di sigaretta (implicato nelle alterazioni del sistema immunitario), la sindrome da resistenza insulinica, l’obesità, il diabete e, in modo molto minore, l’uso di contraccettivi e di androgeni anabolizzanti.

Segni e sintomi  
I segni sono l’evidenza oggettiva della malattia e possono essere individuati dal medico durante la visita; i sintomi, invece, sono i disturbi percepiti dal paziente e comunicati da questo al medico.
Il tumore del fegato non ha una sintomatologia specifica nelle fasi iniziali. Il tumore del fegato è infatti una malattia silente, che presenta segni e sintomi
quando c’è già una grave compromissione del tessuto epatico, riconducibili a un quadro generico d’insufficienza epatica. Inoltre, a causa della mancanza di recettori per il dolore all’interno del fegato, raramente il paziente prova uno stimolo dolorifico. Solo quando vi è il coinvolgimento o la distensione della capsula che lo riveste il paziente può (talvolta) lamentare un dolore localizzato nella porzione inferiore destra del costato.
I segni più frequenti che indicano una grave malattia del fegato sono: 

• ittero, cioè la caratteristica colorazione giallastra della pelle e della parte bianca degli occhi: è dovuto al riversarsi della bile nel sangue anziché nell’intestino; l’accumulo di bilirubina nella cute causa a sua volta prurito
• diminuzione della massa muscolare, indebolimento generale (astenia)
• urine di colore scuro
• feci poco colorate, del colore della creta
• confusione mentale, sonnolenza, coma: questi sintomi sono anche noti con il nome di encefalopatia epatica
• ascite, cioè presenza di liquido nell’addome, dovuto all’aumento della pressione all’interno della vena porta epatica
• sindrome epatico-renale: compromissione della funzione del rene come effetto secondario dell’insufficienza epatica. Questo comporta alterazioni degli elettroliti (sodio, potassio,…) presenti nel sangue e formazione di edemi, cioè rigonfiamenti dovuti ad accumulo di liquidi nei vari tessuti (principalmente a causa della diminuzione dei livelli di albumina nel sangue, una proteina presente nel plasma sanguigno prodotta dal fegato)
• tendenza a vomitare sangue (ematemesi), dovuta alla presenza di varici gastroesofagee, ossia dilatazioni delle vene dello stomaco e dell’esofago
• tendenza al sanguinamento, per la carenza di fattori della coagulazione, prodotti dal fegato

Diagnosi 
Gli esami strumentali e di laboratorio utili per effettuare la diagnosi e per determinare il grado di estensione della malattia sono: 

• determinazione della concentrazione di alfafetoproteina (AFP) nel sangue: livelli di AFP superiori alla norma (> 10-15 ng/ml) possono far sospettare un tumore del fegato in un individuo apparentemente sano, ma non rappresentano un indizio sufficiente per emettere una diagnosi. Un lieve rialzo di AFP è normale nei pazienti fumatori, con epatite virale cronica e/o cirrosi, e dipende dal grado d’infiammazione del fegato. In questi pazienti livelli sospetti per l’epatocarcinoma sono in genere superiori a 500 ng/ml; 
• ecografia epatica: è l’esame di prima istanza ed il più efficace. Consente anche il prelievo mirato di campioni di tessuto epatico (biopsia) ed è privo di rischi; 
• tomografia computerizzata (TC);
• risonanza magnetica (RM) consente una migliore definizione dei tessuti molli rispetto alla TC;
• angiografia: si avvale dell’iniezione di un mezzo di contrasto nell’arteria epatica con successiva visualizzazione dei vasi che irrorano il fegato e di eventuali tumori. Attualmente ha un ruolo più terapeutico che diagnostico: è essenziale per effettuare una chemioembolizzazione, cioè una tecnica di somministrazione localizzata dei farmaci;
• l’esame principale per giungere alla diagnosi di certezza dell’HCC è la biopsia: si preleva un campione di tessuto epatico con un ago sottile introdotto sotto guida ecografica o TC e lo si analizza al microscopio per accertare la presenza di cellule tumorali. Questo esame istologico, è molto importante non solo per la diagnosi, ma anche perché consente di determinare le caratteristiche biologiche del tumore, che possono condizionare la scelta delle terapie.

Trattamento   
Esistono diversi tipi di terapie per la cura dell’HCC. La scelta della terapia (o della combinazione di terapie) più appropriata dipende da molti fattori, dipendenti dal paziente e dalla malattia. E’ pertanto importante valutare la sede del tumore (se si trova in regioni del fegato accessibili o difficilmente raggiungibili), il suo stadio (cioè l’estensione all’interno del fegato e la sua eventuale diffusione a organi più o meno vicini), la funzionalità epatica residua, la velocità di crescita del tumore, le condizioni di salute generale del paziente, gli eventuali trattamenti eseguiti in precedenza.

L’unico trattamento che si può definire curativo è la resezione epatica parziale, che consiste nell’asportazione chirurgica della parte di fegato malata. Nei casi operabili, è il solo trattamento che offre speranza di guarigione completa. Può essere applicata solo quando il tumore è localizzato e la funzionalità del tessuto epatico circostante non è troppo compromessa. A seconda della situazione si può asportare solo la parte del fegato che contiene la massa tumorale (resezione segmentaria), oppure si può arrivare a rimuovere una parte più cospicua del fegato (emiepatectomia) o un intero lobo (lobectomia), purché la parte restante sia sufficiente a svolgere le normali funzioni.
D’altra parte, anche nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica il rischio di ricomparsa della malattia (recidiva) a 5 anni dall’intervento è piuttosto alto, motivo per cui è importante uno stretto follow-up dopo l’intervento. Per tutti i pazienti con malattia non resecabile o con recidiva, il trattamento ha scopo esclusivamente palliativo. 

Ove disponibile, il trapianto di fegato può essere impiegato, con risultati soddisfacenti, in pazienti con HCC di dimensioni inferiori a 5 cm e con meno di tre noduli, anche in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti vengono inseriti nelle liste d’attesa in base a un punteggio che dipende dalle caratteristiche del tumore: i candidati favoriti sono quelli con HCC solitario di piccole dimensioni (< 2 cm) e quelli con HCC di 2-5 cm o tre noduli ciascuno di non più di 3 cm. Se l’attesa prevista per il trapianto è superiore ai 6 mesi, per evitare il rischio di progressione possono essere utili terapie preoperatorie, oppure il trapianto da donatore vivente. Quest’ultimo può rappresentare una modalità valida per ovviare al numero limitato di donatori. Chiaramente è una procedura rischiosa, complessa e attuabile solo in pochi centri.

Se il tumore non può essere asportato chirurgicamente o non c’è possibilità di trapianto, i trattamenti d’elezione sono le cosiddette terapie “loco-regionali”, che agiscono per mezzo di aghi, sonde o cateteri introdotti attraverso la parete addominale o all’interno dei vasi sanguigni direttamente nel fegato, all’interno o nei pressi del tumore, sotto guida ecografica. Esse sono la chemioembolizzazione (TACE), che agisce tramite l’infusione intra-arteriosa di farmaci chemioterapici che uccidono le cellule tumorali, l’alcolizzazione percutanea, che sfrutta l’azione tossica dell’alcol, o la termoablazione, tramite la somministrazione di calore.

Altra possibilità di trattamento è la radioterapia, che utilizza le radiazioni dei raggi X o di altre fonti radianti, per uccidere le cellule tumorali. Essa può essere somministrata dall’esterno del corpo oppure dall’interno, mediante infusione di particelle marcate con isotopi radioattivi (per esempio l’ittrio 90). Una forma alternativa di radioterapia è la cosiddetta radioimmunoterapia: essa consiste nell’iniezione di anticorpi marcati con isotopi radioattivi, che vanno a concentrarsi nel fegato (per esempio anticorpi contro la ferritina marcati con iodio 131). In generale, però, la radioterapia è poco utilizzata per il trattamento degli epatocarcinomi.

Purtroppo i risultati della chemioterapia nella cura dell’epatocarcinoma sono abbastanza deludenti, vista la naturale chemioresistenza dell’HCC. I chemioterapici possono essere somministrati localmente, per via endoarteriosa (che consente di limitare gli effetti collaterali e di utilizzare dosaggi più alti ), quando il tumore non è operabile ma confinato nel fegato, oppure per via sistemica, cioè nella circolazione sanguigna di tutto il corpo. Ci si può avvalere di un singolo farmaco (monochemioterapia) oppure di più chemioterapici in combinazione (polichemioterapia). Non ci sono prove convincenti di una maggiore efficacia della polichemioterapia rispetto alla monochemioterapia. La chemioterapia sistemica può essere considerata appropriata per i pazienti con malattia avanzata.

Prognosi  
Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da HCC ha una prognosi sfavorevole: nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche e i progressi nella ricerca di nuovi farmaci, la sopravvivenza dei pazienti con HCC non è significativamente migliorata negli ultimi 30 anni. Infatti, meno di un terzo dei pazienti sopravvive a un anno dalla diagnosi e meno del 10 per cento sopravvive dopo 5 anni. Ciò dipende sia dall’alta percentuale di individui con malattia avanzata al momento della diagnosi, sia dalle limitata disponibilità (e talvolta efficacia) delle terapie. La prognosi, dipende da diversi fattori, ed è influenzata da caratteristiche intrinseche del tumore (come stadio, aggressività, classificazione istologica, velocità di crescita), funzionalità epatica residua, condizioni generali del paziente e dalla terapia specifica, indicata a sua volta sulla base dei fattori precedenti. 

Follow-up
Dopo aver completato tutti i trattamenti, il paziente non può considerarsi esente da ulteriore ripresa di malattia, e dovrà sottoporsi per tutta la vita a controlli periodici, per valutare gli effetti delle terapie e accertarsi che il tumore non recidivi. La frequenza e il tipo di controlli dipendono dal numero di fattori di rischio per la ricomparsa del tumore, e servono ad individuare la ripresa di malattia quando essa è ancora localizzata in lesioni singole e/o di piccole dimensioni, in modo da poterle aggredire con terapie locali, come la resezione chirurgica o la chemioembolizzazione.
Il follow up consigliato ai pazienti sottoposti a intervento chirurgico o ad altra terapia locale consiste nell’eseguire una TC ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni dopo l’intervento. Successivamente la frequenza dei controlli può essere ridotta a 6 e a 12 mesi. Per i pazienti con valori elevati di alfafetoproteina la TC dev’essere accompagnata dalla determinazione dei livelli di questa proteina.